O grande sucesso da HQ argentina é mesmo a Mafalda. Essa garotinha inteligente e fã dos Beatles surgiu por acaso, em 1962, para uma campanha publicitária de eletrodomésticos. Ela deveria ser a mascote de uma empresa e seu nome deveria começar com as mesmas letras da empresa, M e A. Quino desenhou a personagem e chamou-a de Mafalda, mas a empresa acabou recusando a campanha.

No ano seguinte, o semanário Primera Plana solicitou a Quino uma tira cômica e ele tirou da gaveta a personagem criada para a campanha publicitária. A personalidade atrevida, já existente na versão anterior foi destacada e, em setembro de 1964 Mafalda estreou no semanário onde passou seis meses.

Em 1965 a personagem migrou para o diário El mundo, de Buenos Aires, um dos mais lidos da Argentina, e começou sua escalada de sucesso. Logo vários outros jornais estavam republicando as tiras.

Em 1966, um pequeno editor de Buenos Aires lança um álbum com tiras já publicada em jornal. Apesar de não ter havido um grande divulgação, a publicação se esgota em 12 dias. Logo várias editoras na América Latina começam a publicar álbuns com a personagem com grande sucesso. Na Itália, o álbum da personagem ganha prefácio de Umberto Eco, um dos mais importantes intelectuais daquele país, que escreve: “O universo de Mafalda não é apenas o de uma América Latina urbana e desenvolvida; é também, de modo geral e em muitos aspectos, um universo latino, o que a torna mais compreensível do que muitos personagens de quadrinhos norte-americanos”.

De fato, esse é um dos grandes méritos de Mafalda e é o que a distingue de Peanuts, de Charles Schulz. Charlie Brown reflete a realidade e as neuras do norte-americano típico. Mafalda é a contestadora, revoltada com as injustiças do mundo.

Se Peanuts está mais para a psicologia, Mafalda está mais para a sociologia. A sociedade latino-americana está lá representada nos personagens da tira. Manolito, por exemplo, é o filho do dono da mercearia. Ele está plenamente integrado ao capitalismo de bairro. De tudo na vida, só o dinheiro tem valor e mesmo uma ação simples como brincar de iô-iô tem como objetivo divulgar a mercearia do pai. Filipe é um sonhador que fantasia com tudo. Suzanita só pensa em casar.

Quando a ditadura militar se instalou na Argentina, uma nova personagem se agregou à tira: a pequenina Liberdade.

Algumas das melhores tiras da Mafalda tinham como personagem coadjuvante um globo terrestre, quase sempre doente. Quino sempre foi muito bom em metáforas.